טיפול וחיסון: סיפור הצלחה אירופי של COVID-19

ההתמקדות היא בעיקר בתרופות שכבר אושרו למחלה אחרת או לפחות נמצאות בהתפתחות. שינוי הצבתם מחדש יכול להצליח מהר יותר מאשר התפתחות בסיסית חדשה.

כיום נבדקות מספר תרופות קיימות על התאמתן למחלת קורונה קוביד -19. בדרך כלל הם שייכים לאחת משלוש הקבוצות הבאות:

עם זאת, ישנם עדיין פרויקטים לפיתוח תרופות חדשות.

השגת בהירות במהירות לגבי התאמת התרופות

במספר מחקרים בהם נבדקה ונבדקה טיפול תרופתי כזה בסין ובמקומות אחרים, היו מעורבים רק כמה עשרות מטופלים; ולעתים קרובות אין השוואה ישירה עם חולים המקבלים טיפול רפואי בסיסי בלבד ללא תרופות נוספות. ניתן להקים מחקרים כאלה במהירות, אך תוצאותיהם לרוב מעורפלות. ישנם גם חולי Covid-19 רבים במרפאות בינלאומיות, אך לא כל כך הרבה שאפשר להשתמש בה לבדיקה מקיפה של כל התרופות המוצעות כיום.

סוכנות התרופות האירופית (EMA) פנתה אפוא לחברות ולמוסדות מחקר בבקשה לארגן מחקרי מטופלים רב לאומיים, רב זרועות, מבוקרות ואקראיות לתרופות שלהם:

מחקרים כאלה, על פי ה- EMA, יהיו בסבירות גבוהה יותר להוביל לתוצאות ברורות לגבי התאמתן של תרופות בהשוואה למחקרים קטנים, אשר יאפשרו אז גם לאשר את התרופות נגד קוביד -19.

ארגון הבריאות העולמי (WHO) הכריז לאחרונה על מחקר שכזה: מחקר זה, שנקרא SOLIDARITY, נועד להשוות ארבעה טיפולים עם מוצרים רפואיים הזכאים לשינוי תפקודי אחד עם השני ועם הטיפול הבסיסי הטהור. במחקר יהיו אפוא "זרועות המחקר" (= סוגי הטיפול) הבאות בהן צפויים להשתתף כמה אלפי מטופלים - בחלוקה אקראית:

מוסדות רפואיים מארגנטינה, איראן ודרום אפריקה ישתתפו במחקר. ועדת פיקוח תבדוק באופן קבוע את תוצאות הביניים של המחקר וסיום זרועות המחקר בהן המטופלים אינם טובים יותר (או אפילו גרועים יותר) מאשר בקבוצת הביקורת. ניתן גם להוסיף זרועות נוספות למחקר, בהן מנסים אחר טיפולים נוספים.

במקביל, מחקר ה- DISCOVERY החל באירופה ובבריטניה עם מבנה דומה מאוד, בתיאום על ידי ארגון המחקר הצרפתי INSERM. 3,200 חולים מגרמניה, בלגיה, צרפת, לוקסמבורג, הולנד, ספרד, שבדיה ובריטניה אמורים לקחת חלק. במקום כלורוקין, יש להשתמש בתרופת המלריה ההידרוקסיכלורוקין.

רמדסיביר פותח במקור על ידי מדעי גלעד נגד זיהומי אבולה (שלא הוכח נגדם), אך הוכח כיעיל כנגד נגיפי MERS במעבדה. התרופה עם חומר פעיל זה נבדקת כעת במספר מחקרים כנגד SARS-CoV-2.

CytoDyn הוא בודק אם תרופת הנוגדן שלו Leronlimab יעיל כנגד נגיף העטרה. הוא פותח זמן רב כנגד HIV וסרטן השד המשולש השלילי, שעבורו הוא כבר נבדק במחקרים. משפט שלב II לקוביד 19 עומד כעת ועומד.

ל- AbbVie יש תרופת HIV נוספת עם ה- שילוב של חומרים פעילים lopinavir/ritonavirהועמד לרשות הבדיקה כטיפול Covid-19. מחקרים עם מטופלים נמשכים, כולל מחקר בו גם מטופלים שאפו את נובאפרון החל מ- בייג'ינג ג'נובה ביוטק . אינטרפרון אלפא זה מאושר בסין לטיפול בהפטיטיס B. כעת נבדקת התרופה במחקרים גדולים ברחבי העולם.

חברת אסקלטיס פארמה משלבת ritonavir במקום זאת עם אישור בסין לתרופת הפטיטיס C עם החומר הפעיל דנופרוויר . הלימודים נמשכים.

בסין החברה פרמצבטיקה ג'ה-ג'יאנג היסון מחקרים קליניים על טיפול ב- Covid-19 בתרופה אנטי-ויראלית המכילה את החומר הפעיל favilavir אושר. עד כה, אושר favilavir רק לטיפול בשפעת (ביפן ובסין).

גם נגד שפעת הוא בפיתוח ATR-002 , מעכב קינאז של חברת Atriva Therapeutics בטובינגן. החברה בוחנת כעת האם החומר הפעיל יכול גם לעכב את התפשטות ה- SARS-CoV-2.

APEIRON Biologics (וינה) ואוניברסיטת קולומביה הבריטית רוצים את התרופה APN01 הבדיקה שעלתה ממחקר SARS וכבר נבדקה במחקרי חולה כנגד מחלות ריאה אחרות. הוא חוסם מולקולה על פני תאי הריאה שבה משתמשים הנגיפים כמטרה לכניסה לתאים.

Chloroquine למעשה נודע כמרכיב פעיל בתרופות למלריה, אך הוא נרשם רק מעט מאוד בשנים האחרונות. עם זאת, ידוע כיום כי ניתן להשתמש בחומר הפעיל גם באנטי-ויראלי. לאחר בדיקות מעבדה חיוביות כנגד SARS-CoV-2. חוקרים סינים קיבלו בינתיים גם את הידיעה כי כלורוקין הוכיח את עצמו כיעיל במחקר קליני. חברת באייר פתחה אז מחדש בייצור התכשיר המקורי שלה עם כלורוקין. מחקרים על

תרופות מלריה עם החומר הפעיל הדומה הידרוקסיכלורוקו נבחנים בימים אלה. חברת נוברטיס הסכימה לתמוך במאמצים אלה ולספק במקרה של החלטות חיוביות של הרשויות הרגולטוריות בסוף מאי עד 130 מיליון יחידות מינון מהן לטיפול באנשים ברחבי העולם. כמו כן, Sanofi לספק תרופת מלריה עם תרופה זו זמינה.

מתחום היישום הקודם, קמוסטט מסילת למעשה אינו חומר אנטי-ויראלי - תרופה איתו אושרה ביפן לדלקת בלבלב. עם זאת, חוקרים מקונסורציום גרמני של מוסדות מחקר בהובלת מרכז הפרימה הגרמני בגטינגן גילו שהוא מעכב אנזים מתאי הריאה במעבדה החיוני לחדירת נגיפי SARS-CoV-2. לכן אתה מתכנן לבדוק את זה במחקרים קליניים.

גם החומר הפעיל Brilacidin מ חברת התרופות Innovation לא פותחה במקור נגד וירוסים. במקום זאת, כיום הוא נבדק לטיפול במחלות מעי דלקתיות ודלקת ברירית הפה. עם זאת, צפוי שהוא יכול לתקוף את המעטפת החיצונית של נגיף ה- SARS-CoV-2. זה נבדק כעת בתרביות תאים.

חברת PharmaMar הספרדית רוצה לבדוק את התרופה שלה עם פליטיפסין במחקר שנערך נגד קוביד 19 לאחר עידוד בדיקות מעבדה. התרופה, שאושרה למעשה באוסטרליה ובדרום מזרח אסיה לטיפול במיאלומה נפוצה (סוג של סרטן מוח עצם), חייבת לעכב את כפל הנגיף מכיוון שהיא חוסמת את החלבון הדרוש EF1A בתאים הנגועים.

פייזר הוא כרגע בודק תוספת חומרים אנטי-ויראליים במעבדה שהחברה פיתחה בעבר לטיפול במחלות ויראליות אחרות. אם אחד או יותר מהם יוכיחו את עצמם בבדיקות מעבדה, פייזר יעמיד אותם בבדיקות הרעילות הרלוונטיות ויתחיל בבדיקות עם בני אדם בסוף 2020. כמו כן, MSD כעת בוחן אילו מבין אלה תרופות אנטי-ויראליות נגד SARS-CoV-2 יכול להיות יעיל. נוברטיס בוחנת אילו מהמוצרים שלה ואילו חומרים מספריית החומרים שלה לפיתוח תרופות יכולים להתאים גם לטיפול בחולי קוביד 19 - בין אם זה כתרופה אנטי-ויראלית ובין אם זה בצורה אחרת (ראה להלן).

תגובות חיסוניות רצויות מיסודם בקרב אנשים נגועים; הם פשוט לא חייבים להיות מוגזמים כל כך שהם גורמים יותר נזק מאשר עזרה בריאות.
מסיבה זו, יש להפחית תגובות חיסוניות מוגזמות בחולים קשים בכמה פרויקטים.

לכן סנופי ורגנרון בודקים את המאפנן החיסוני שלהם סרילומאב במחקר עם חולי קוביד 19 מושפעים. אנטגוניסט אינטרלוקין -6 זה מאושר לטיפול בשיגרון.

רוש בודק את אנטגוניסט ה- interleukin-6 שלו tocilizumabעם חולי קוביד 19 עם דלקת ריאות קשה. התרופה כבר מאושרת לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית. רופאים סיניים בדקו זאת גם בחולים שנדבקו בחזירים זה מספר שבועות.

רופאים סיניים בודקים גם את פינגולימוד אימונומודולטור עם חולים. הוא פותח על ידי נוברטיס לטיפול בטרשת נפוצה ומאושר לכך.

בקנדה, קולכיצין הוא נבדק בניסוי קליני ל- טיפול תגובות חיסוניות מוגזמות, בהובלת מכון הלב במונטריאול. התרופה מאושרת נגד צנית (ובמדינות מסוימות גם נגד דלקת קרום הלב).

במובן רחב יותר אתה יכול גםנתרן מטארסניט (NaAsO ₂ ) הוא אחד ממאפני החיסון מכיוון שהוא מחליש את ייצורם של חומרים מסנג'רים מסוימים של מערכת החיסון (הציטוקינים), העלולים לעורר תגובות חיסוניות אינטנסיביות. החברה הדרום קוריאנית קומיפארם פיתחה תרופה לכאבים הקשורים לגידול (שם הפרויקט PAX-1-001). כעת ביקשה ניסויים קליניים לבדיקת התרופה בחולי קוביד 19.

חוקרים סינים רוצים לבדוק תרופת רוש עם החומר הפעיל פירפנידון שכבר אושר לחולים עם פיברוזיס ריאתי אידיופתי. תרופה זו נוגדת את הצטלקות רקמת הריאות הפגועה.

החברה הקנדית Algernon Pharmaceuticals מתכננת לבדוק את התרופה שלה NP-120 עם החומר הפעיל Ifenprodil על התאמה. Ifenprodil נמצא כעת ללא פטנטים ביפן ובדרום קוריאה נגד מחלות נוירולוגיות. אלגרנון מפתחת מזה זמן מה תרופה נגד פיברוזיס ריאתי אידיופתי.

חברת הביוטכנולוגיה הווינאית אפפטיקו רוצה את החומר הפעיל שלה סולנטיידכנגד אי ספיקת ריאות עכשווית (ARSD) להתאמה לחולי קוביד 19 עם נזק קשה לריאות. הוא נועד להחזיר את אטימות הקרומים ברקמת הריאה.

החברה האמריקאית ביוקסיטראן כיום מפתחת גם תרופה עם החומר הפעיל BXT-25 לחולים עם ARDS. זה צפוי לשפר את צריכת החמצן בריאה פגועה ולעזור לחולים שיכולים לספק להם מספיק חמצן רק דרך ריאה מלאכותית. החברה גם רוצה לנסות את התרופה עם שותף לחולים קשים עם קוביד -19.

מספר גדל והולך של פרויקטים מנסים גם לפתח תרופות חדשות נגד קוביד -19. ישנם שלושה סוגים של פרויקטים:

להלן מספר דוגמאות לפרויקטים מתחומים אלה:

נוגדנים לחיסון פסיבי

אחת השיטות הישנות של הרפואה להילחם בפתוגנים היא להזריק לחולים נוגדנים מסרום הדם של אנשים (או בעלי חיים) שכבר שרדו את המחלה. האנטיזרום לדיפתריה של אמיל פון בהרינג משנת 1891 כבר השפיע על כך, גם אם איש לא ידע דבר על נוגדנים באותה תקופה. דוגמה נוספת היא המזרקים לחיסון פסיבי ("חיסון פסיבי") של אנשים שייתכן שנדבקו בטטנוס בגלל שלא חוסנו נגדו. לאחרונה הוכחו גם כמה תרופות אבולה המכילות נוגדנים יעילות מאוד במחקרים.

מרבית הפרויקטים לפיתוח תרופות חדשות כנגד SARS-CoV-2 מתמקדים אפוא בסרום הדם של חולי קוביד 19 לשעבר, מה שמכונה "סרום הבראה". התקווה היא שחלק מהנוגדנים שהוא מכיל יוכלו להפוך את SARS-CoV-2 ללא יכולת להתרבות בגוף.

הרציונל הזה מלווה בפרויקט של חברת טאקדה: במסגרת ה- TAK-888 הפרויקט, המטרה היא להשיג תערובת נוגדנים מפלסמת הדם של אנשים שהחלימו מקוביד 19 (או מאוחר יותר מאנשים שחוסנו כנגד קוביד 19). תערובת כזו נקראת אנטי SARS-CoV-2 גלובולין היפר-אימוני רב-כיווני (H-IG) ; הטיפול ב"חיסון פסיבי ".

חברות אחרות וקבוצות מחקר בעולם עוקבות אחר רעיון בסיסי זה, אך הולכות צעד אחד קדימה מבחינת ביוטכנולוגיה: הן מתחילות גם בסרום החלמה, אך בוחרות את הנוגדנים המתאימים ביותר ואז "מעתיקות" אותן באמצעים ביו-טכניים לייצור תְרוּפָה. אחד הפרויקטים האלה נמצא במעקב אחר מכון קרולינסקה השוודי. חברה אחרת, AbCellera and Lilly, הודיעה כי בתוך חודשים היעיל ביותר מבין 500 נוגדנים שהושגו ישמש לפיתוח תרופה שניתן לבדוק על חולים. כמו כן אסטראזנקה (בריטניה), סלטריון (דרום קוריאה) ו (על פי דיווחי התקשורת) בוהרינגר אינגלהיים והמרכז הגרמני לחקר זיהומים (DZIF) פועלים לפיתוח תרופה בדרך זו.

קונסורציום של מוסדות מחקר בארה"ב מתקדם צעד נוסף כחלק מפלטפורמת ההיערכות לפנדמיה של DARPA. בסופו של דבר, התרופה שלהם לא צריכה להכיל עותקים של הנוגדנים היעילים ביותר מפלזמה הבראה עצמה, אלא במקום זאת הגנים לה - בצורה של mRNA. כל מי שמזריקים לו mRNA זה מייצר את הנוגדנים בעצמם בגופו לזמן מה ומוגן. היתרון של הליך זה: ככל הנראה ניתן לייצר כמויות גדולות של מינונים של תרופות מהר יותר מאשר אם היית צריך לייצר את הנוגדנים ביוטכנולוגית. החיסרון: עד כה אין תרופה אחרת שעובדת ככה. את הפרויקט מוביל, בין היתר, ג'יימס קרואו, אוניברסיטת ונדרבילט, טנסי, שקיבל את פרס Future Insight מחברת Merck הגרמנית בשנת 2019 על עבודתו החלוצית בתחום זה.

כמה פרויקטים של תרופות חדשות משתנים בגישת "סרום ההבראה". כך ויר ביוטכנולוגיה בעבר נוגדנים מסרום הדם של החולים התאוששו שהחלימו מהזיהום ב- SARS בשנת 2003. החברה בוחנת כעת עם המכונים האמריקניים NIH ו- NIAID האם הם מסוגלים גם לעצור את הכפל של SARS-CoV-2. ויר ביוטכנולוגיה משתפת פעולה עם חברת Biogen האמריקאית וחברת WuXi Biologics הסינית לייצור ביוטכנולוגי של "עותקים" של נוגדנים אלה.

מדען מאוניברסיטת אוטרכט (הולנד) בדק גם נוגדנים מסרום הדם של מחלימי SARS משנת 2003. הם מצאו נוגדן שיכול לעכב את התפשטות ה- SARS-CoV-2 בתרבית. כעת צריך לבדוק את זה עוד יותר. רגנרון היא  מנהלת פרויקט דומה: החברה בודקת תרופה עם הנוגדנים החד-שבטיים REGN3048 ו REGN3051 בשלב שאני לומד עם מתנדבים. נוגדנים אלה פותחו לטיפול בוירוס העטרה MERS, הקשור ל- SARS-CoV-2. פרויקטים קיימים בשלבים מוקדמים לתרופות אנטי-ויראליות צוות מחקר באוניברסיטת ליבק עובר דרך אחרת

במשך שנים היא מפתחת מה שמכונה אלפא-קטואמידים כגורמים אנטי-ויראליים כנגד קורונה ואנטרובירוסים (שאחראים בין היתר על רקב פה). בבדיקות מעבדה חומרים ניסיוניים חדשים מעכבים את הכפל של נגיפים אלה. אחד מהם, שנקרא "13b", מותאם כנגד נגיפי קורונה. כעת יש לבחון אותו בתרביות תאים ועם בעלי חיים, ובמקרה של תוצאות חיוביות, להיבדק במחקרים עם בני אדם יחד עם חברת תרופות.

פרויקטים חדשים לפיתוח תרופות

מספר חברות תרופות גדולות התחברו לפיתוח תרופות טיפוליות חדשות (כמו חיסונים ודיאגנוסטיקה) נגד קוביד 19. בשלב ראשון, הם ינגישו אוספים משלהם של מולקולות, שעבורם כבר קיימים נתונים על בטיחות ואופן פעולה. אלה נבדקים על ידי מתקן "מאיץ Covid-19 Therapeutics", שהושק על ידי קרן גייטס, וולקאם ומאסטרקארד. עבור מולקולות המסווגות כמבטיחות, בדיקות עם בעלי חיים צריכות להתחיל גם בתוך חודשיים. קבוצת החברות כוללת את BD, bioMérieux, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Eisai, Elly Lilly, Gilead, GSK, Janssen (Johnson & Johnson), MSD, Merck, Novartis, Pfizer ו- Sanofi.

החברות עוקבות אחר תוכנית ויר פארמצבטיקה ותרופות אלנילם. הודעת כי תפתח מה שמכונה סוכני siRNA החוסמים את הנגיף בכך שהם גורמים לחלק מהגנים שלו להפסיק לעבוד. הגישה נקראת השתקת גנים.