BioMarin Pharmaceutical Inc. הודיעה היום על פרסום תוצאות ממחקר שלב 3 GENEr8-1 של valoctocogene roxaparvovec, טיפול גנטי מחקרי לטיפול במבוגרים עם המופיליה A חמורה, ב-New England Journal of Medicine (NEJM). המאמר שכותרתו, "Valoctocogene Roxaparvovec Gene Therapy for Hemophilia A", מדווח על שנה או יותר של נתוני מעקב מהמחקר, והתייחסות אליו היא במאמר מערכת שפורסם באותו גיליון של כתב העת המכיר בתועלת הפוטנציאלית של אפס דימומים והימנעות השימוש בטיפול מונע.
מאמר המחקר המקורי מדווח כי בעקבות עירוי יחיד של valoctocogene roxaparvovec, המשתתפים חוו שיעורי דימום שנתי מופחתים באופן משמעותי, ניצול מופחת של פקטור VIII ופעילות מוגברת של פקטור VIII, מאשר בשנה שקדמה להרשמה למחקר. באוכלוסיית הגלגול שצוינה מראש, המורכבת מ-112 משתתפים שנרשמו ממחקר פרוספקטיבי לא התערבותי, השימוש השנתי של תרכיז פקטור VIII ושיעורי הדימום הממוצעים שטופלו לאחר שבוע 4 ירדו לאחר העירוי ב-99% ו-84%, בהתאמה (שניהם P<0.001) . בסך הכל, ל-121/134 (90%) משתתפים לא היו דימומים מטופלים או פחות דימומים שטופלו לאחר עירוי, בהשוואה למניעת פקטור VIII כפי שתועד במחקר הלא-התערבותי. בשבועות 49-52, ל-88% מהמשתתפים הייתה פעילות חציונית של פקטור VIII של 5 IU/dL ומעלה, כפי שנמדד באמצעות מבחן המצע הכרומוגני (CS).
"דימום פורץ דרך מייצג נטל גבוה של ניהול מחלות וצורך רפואי לא מסופק עבור אנשים רבים. אני מעודד שבמהלך השנה הראשונה לטיפול, ל-90% מהמשתתפים במחקר היו אפס דימומים שטופלו או פחות דימומים שטופלו לאחר עירוי מאשר עם מניעת פקטור VIII", אמרה מרגרת' סי אוזלו, MD, PhD, מנהלת, Hemocentro UNICAMP, אוניברסיטת קמפינאס וחוקר ראשי מוביל של מחקר GENER8-1. "תוצאות אלו משקפות את הפוטנציאל לבקרת דימומים דימום מתמשכת עם טיפול גנטי זה להמופיליה A."
"אנו גאים להיות חלוצים במחקר של תרפיה גנטית להמופיליה A חמורה ולשתף נתונים בודדים של חולים המאפשרים הבנה מלאה יותר של מערך הנתונים המלא של תרופה זו שעלולה להיות טרנספורמטיבית", אמר האנק פוקס, MD, נשיא Worldwide. מחקר ופיתוח ב-BioMarin. "Valoctocogene roxaparvovec נחקר זמן רב יותר מכל טיפול גנטי אחר להמופיליה A, ושנה אחר שנה, אנו ממשיכים להגדיל את הידע שלנו כיצד טיפול מחקר זה עשוי להועיל לחייהם של אנשים עם המופיליה A. אנו אסירי תודה למשתתפי המחקר. וחוקרים על תפקידם המהותי בתוכנית פיתוח זו, הכוללת את GENEr8-1, המחקר הגדול ביותר בריפוי גנטי בהמופיליה A."
Valoctocogene Roxaparvovec Safety
זהו מידע הבטיחות העדכני ביותר מניתוח של שנתיים של מחקר שלב 3 GENEr8-1 ומכסה את הבטיחות הכוללת של valoctocogene roxaparvovec. הבטיחות הכלולה בפרסום NEJM מבוססת על ניתוח של שנה. כל המשתתפים במחקר שלב 3 קיבלו מנה אחת של 6e13 vg/kg. אף משתתפים לא פיתחו מעכבים לפקטור VIII, ממאירות או אירועים תרומבואמבוליים. במהלך השנה השנייה, לא הופיעו אותות בטיחות חדשים, ולא דווח על תופעות לוואי חמורות הקשורות לטיפול (SAE). רוב המטופלים הפסיקו כל שימוש בקורטיקוסטרואידים (CS) בשנה הראשונה, ולא היו SAEs הקשורים ל-CS בשאר המטופלים שהצטמצמו ל-CS בשנה השנייה. בסך הכל, תופעות הלוואי השכיחות ביותר הקשורות ל- valoctocogene roxaparvovec התרחשו בשלב מוקדם וכללו תגובות חולפות הקשורות לעירוי ועלייה קלה עד מתונה באנזימי כבד ללא תופעות קליניות ארוכות טווח. עלייה ב-Alanine aminotransferase (ALT) (119 משתתפים, 89%), בדיקת מעבדה של תפקודי כבד, נותרה ה-AE השכיח ביותר. תופעות לוואי שכיחות אחרות היו כאבי ראש (55 משתתפים, 41%), ארטרלגיה (53 משתתפים, 40%), בחילות (51 משתתפים, 38%), עלייה של אספרטאט אמינוטרנספראז (AST) (47 משתתפים, 35%) ועייפות (40 משתתפים, 30%. במחקר שלב 1/2, זוהה SAE של מסת בלוטת הרוק אצל אחד מהמשתתפים במחקר, שטופל לפני יותר מחמש שנים, ודווח על ידי החוקר כלא קשור ל- valoctocogene roxaparvovec. רשויות הבריאות הרלוונטיות קיבלו הודעה בסוף 2021, וכל המחקרים נותרו מתמשכים ללא שינוי. הוועדה העצמאית לניטור נתונים (DMC) בחנה עוד את המקרה. ניתוח גנומי מתבצע כפי שצוין מראש בפרוטוקול הניסוי הקליני.
תיאור המחקר GENEr8-1
מחקר שלב 3 GENEr8-1 העולמי הוא מחקר חד-זרוע, פתוח המעריך את היעילות והבטיחות של valoctocogene roxaparvovec באנשים עם המופיליה חמורה A (FVIII ≤ 1 IU/dL) שטופלו ברציפות עם פקטור VIII אקסוגני מונע. לפחות שנה לפני ההרשמה. נקודת הסיום העיקרית של היעילות הייתה שינוי מקו הבסיס בפעילות פקטור VIII (בדיקת CS) בשבועות 49-52 לאחר עירוי. נקודות קצה של יעילות משניות כללו שינוי מנקודת ההתחלה בשימוש שנתי בתרכיז פקטור VIII ומספר שנתי של אפיזודות דימומים לאחר שבוע 4. הבטיחות הוערכה באמצעות רישום תופעות לוואי, בדיקות מעבדה ובדיקה גופנית. בסך הכל, 134 משתתפים קיבלו עירוי אחד של valoctocogene roxaparvovec במינון של 6e13 vg/kg, ולכל המשתתפים היה מינימום של 12 חודשי מעקב בזמן חיתוך הנתונים. 22 המשתתפים הראשונים נרשמו ישירות למחקר שלב 3, 17 מהם היו שליליים ל-HIV וקיבלו מינון לפחות שנתיים לפני מועד קיצוץ הנתונים. 2 המשתתפים הנותרים (אוכלוסיית התהפכות) השלימו לפחות שישה חודשים במחקר נפרד לא התערבותי כדי להעריך באופן פרוספקטיבי התקפי דימומים, שימוש בפקטור VIII ואיכות חיים הקשורה לבריאות תוך שהם מקבלים טיפול מונע של פקטור VIII לפני התהפכות וקבלת יחיד. עירוי של valoctocogene roxaparvovec במחקר GENER112-8.
מה לקחת מהמאמר הזה:
- Reports one year or more of follow-up data from the study and is referenced in an editorial published in the same issue of the Journal acknowledging the potential benefit of zero bleeds and avoiding the use of prophylactic therapy.
- “We are proud to be pioneers in the study of gene therapy for severe hemophilia A and to share individual patient data that facilitates a more complete understanding of the full data set of this potentially transformative medicine,”.
- The global Phase 3 GENEr8-1 study is a single-arm, open-label study evaluating the efficacy and safety of valoctocogene roxaparvovec in people with severe hemophilia A (FVIII ≤ 1 IU/dL) who had been treated continuously with prophylactic exogenous….
