העלאת תהליך שמאט ככל שאנו מתבגרים עשוי להגן מפני טרשת עורקים, גורם עיקרי להתקפי לב ושבץ מוחי. בממצאים שפורסמו באינטרנט היום בכתב העת Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), מדענים ממכללת אלברט איינשטיין לרפואה בראשות אנה מריה קוארבו, MD, Ph.D., הצליחו לצמצם למינימום את הרובד להצרת עורקים בעכברים שאחרת היו מפתחים את אלה. נגעים. החוקרים עשו זאת על ידי חיזוק האוטופגיה המתווכת בצ'פרון (CMA), תהליך ניקיון ביתי סלולרי שד"ר Cuervo גילה ב-1993 ונקרא ב-2000.
"הראינו במחקר הזה שאנו זקוקים ל-CMA כדי להגן מפני טרשת עורקים, שנעשית חמורה ומתקדמת כאשר ה-CMA יורד - דבר שקורה גם כשאנשים מתבגרים", אמר ד"ר קוארבו, פרופסור לביולוגיה התפתחותית ומולקולרית ולרפואה , יו"ר רוברט ורנה בלפר לחקר מחלות נוירודגנרטיביות, ומנהל שותף של המכון לחקר ההזדקנות באיינשטיין. "אבל חשוב לא פחות, הוכחנו שהגברת פעילות CMA יכולה להיות אסטרטגיה יעילה לבלימת טרשת עורקים ולעצירת התקדמותה."
קורות חיים CMA מרשים
CMA שומר על תפקוד תקין של תאים על ידי פירוק סלקטיבי של החלבונים הרבים שהתאים מכילים. ב-CMA, חלבוני "צ'פרון" מיוחדים נקשרים לחלבונים בציטופלזמה ומנחים אותם למבנים תאיים מלאי אנזים הנקראים ליזוזומים לעיכול ולמחזור. ד"ר Cuervo פענח רבים מהשחקנים המולקולריים המעורבים ב-CMA והראה ש-CMA, באמצעות הפירוק בזמן של חלבוני מפתח, מווסת תהליכים תוך-תאיים רבים, כולל חילוף החומרים של גלוקוז ושומנים, מקצבי יממה ותיקון DNA. היא גם גילתה ש-CMA מופרע מאפשר לחלבונים פגומים להצטבר לרמות רעילות, מה שתורם להזדקנות וכאשר הצטברות הרעילים מתרחשת בתאי עצב - למחלות ניווניות כולל פרקינסון, אלצהיימר ומחלת הנטינגטון.
הישגיה של ד"ר קוארבו זכו להכרה בשנת 2019 כאשר נבחרה לאקדמיה הלאומית למדעים (NAS). בשנת 1996, ה-NAS החלה להזמין את חבריו החדשים שנבחרו להגיש מאמר פתיחה מיוחד ל-PNAS שידגיש את תרומתו המדעית של החבר. עקב עיכובים הקשורים למגפת COVID-19, המאמר של היום על תפקיד ההגנה של CMA מפני טרשת עורקים הוא מאמר ה-PNAS הראשון של ד"ר Cuervo ומוסיף לגוף העבודה שלה על חשיבות ה-CMA.
נלחם בחזרה נגד הפלאק
מחלות לב וכלי דם (CVD) הן סיבת המוות המובילה בעולם, עם יותר מ-80% ממקרי המוות הללו כתוצאה מהתקפי לב ושבץ מוחי. CVD, בתורו, קשור בדרך כלל לטרשת עורקים: הצטברות פלאק (חומר דביק המורכב משומן, כולסטרול, סידן וחומרים אחרים) בתוך דפנות העורקים. רובד מצטבר מקשה ומצר עורקים, ומונע מהם להעביר דם מחומצן לשריר הלב (מה שמוביל להתקפי לב), למוח (שבץ) ולשאר הגוף.
כדי לחקור את תפקידו של CMA בטרשת עורקים, ד"ר Cuervo ועמיתיו קידמו טרשת עורקים בעכברים על ידי האכלה של תזונה מערבית שומנית במשך 12 שבועות ומעקב אחר פעילות CMA באבי העורקים מושפעי רובד של בעלי חיים. פעילות CMA עלתה בתחילה בתגובה לאתגר התזונתי; עם זאת, לאחר 12 שבועות, הצטברות הפלאק הייתה משמעותית, ולמעשה לא ניתן היה לזהות פעילות CMA בשני סוגי התאים - מקרופאגים ותאי שריר חלק עורקי - הידועים כפגומים בטרשת עורקים, מה שמוביל להצטברות רובד בתוך העורקים.
"נראה היה ש-CMA היה חשוב מאוד בהגנה על מקרופאגים ותאי שריר חלק - עוזר להם לתפקד כרגיל למרות הדיאטה הפרו-טרשתית - לפחות לזמן מה, עד שפעילות ה-CMA שלהם בעצם נעצרה", אמר ד"ר Cuervo. היא ציינה כי האכלה של דיאטה עתירת שומן לעכברים חסרי פעילות CMA הניבה עדויות חזקות עוד יותר לחשיבות ה-CMA: פלאקים גדולים בכמעט 40% מאלה של חיות ביקורת שהיו גם בדיאטה עתירת שומן.
של עכברים וגם גברים
החוקרים מצאו ראיות לכך שפעילות CMA חלשה מתאמת עם טרשת עורקים גם אצל אנשים. חלק מהחולים שעברו אירוע מוחי עוברים הליך כירורגי, המכונה כריתת עורק הצוואר, המסירה חלקים מושפעי פלאק של עורקי הצוואר שלהם כדי להפחית את הסיכון לשבץ שני. ד"ר Cuervo ועמיתיה ניתחו את פעילות ה-CMA במקטעי עורק הצוואר מ-62 חולים באירוע מוחי ראשון, שהיו במעקב במשך שלוש שנים לאחר הניתוח.
"אותם מטופלים עם רמות גבוהות יותר של CMA בעקבות השבץ הראשון שלהם מעולם לא קיבלו אירוע מוחי שני, בעוד שבץ שני התרחש כמעט בכל החולים עם פעילות CMA נמוכה", אמר ד"ר Cuervo. "זה מצביע על כך שרמת פעילות ה-CMA שלך לאחר כריתת קצה הקצה יכולה לעזור בניבוי הסיכון שלך לשבץ שני ובהנחיית טיפול, במיוחד עבור אנשים עם CMA נמוך."
הגברת ה-CMA, מיון טרשת עורקים
המחקר הוא הראשון שהראה שהגברת ה-CMA יכולה להיות דרך יעילה למנוע את החמרה או התקדמות של טרשת עורקים. החוקרים "הגבירו" גנטית את ה-CMA בעכברים שניזונו בתזונה מערבית פרו-טרשתית ועתירת שומן, ולאחר מכן השוו אותם לעכברי ביקורת שניזונו מאותה תזונה במשך 12 שבועות. לעכברים שקיבלו חיזוק CMA היו משופרים מאוד פרופילי שומנים בדם, עם רמות מופחתות באופן ניכר של כולסטרול בהשוואה לעכברי הביקורת. נגעי הפלאק שנוצרו בעכברים שהשתנו גנטית היו קטנים יותר ומתונים יותר בחומרתם בהשוואה לפלאקים בעכברי הביקורת. למרבה המזל, אנשים לא יזדקקו לשינוי גנטי כדי להפיק תועלת מהממצא הזה.
"עמיתיי ואני פיתחנו תרכובות תרופות שהראו הבטחה להגברת פעילות CMA בצורה בטוחה ויעילה ברוב רקמות העכברים ובתאים שמקורם באדם", אמר ד"ר Cuervo. איינשטיין הגיש קניין רוחני על הטכנולוגיה הבסיסית הזו.
מאמר PNAS מכונה "תפקיד מגן של אוטופגיה בתיווך מלווה נגד טרשת עורקים". מחברים נוספים של איינשטיין היו חוליו מדריגל-מטוט, Ph.D., דריו פ. ריאסקוס-ברנל, אנטוניו דיאז, MD, Ph.D., Inmaculada Tasset, Ph.D., Adrian Martin-Segura, Ph.D., Susmita קאושיק, Ph.D., Simoni Tiano, MD, Matthieu Bourdenx, Ph.D., Gregory J. Krause, MS, Nicholas Sibinga, MD, Fernando Macian, MD, Ph.D., and Rajat Singh, MD. הכותבת המשותפת היא Judith C. Sluimer, Ph.D., מהמרכז הרפואי של אוניברסיטת מאסטריכט בהולנד ואוניברסיטת אדינבורו בבריטניה.
מה לקחת מהמאמר הזה:
- Cuervo, professor of developmental and molecular biology and of medicine, the Robert and Renée Belfer Chair for the Study of Neurodegenerative Diseases, and co-director of the Institute for Aging Research at Einstein.
- After 12 weeks, however, plaque buildup was significant, and virtually no CMA activity could be detected in the two types of cells—macrophages and arterial smooth muscle cells—that are known to malfunction in atherosclerosis, leading to the buildup of plaque within arteries.
- Cuervo and colleagues promoted atherosclerosis in mice by feeding them a fatty Western diet for 12 weeks and monitoring CMA activity in plaque-affected aortas of the animals.
