תאי גזע מוטנטיים נוגדים את כללי הפיתוח

תאר לעצמך שאתה אופה עוגה, אבל נגמר לך המלח. גם עם המרכיב החסר, הבלילה עדיין נראית כמו בלילת עוגה, אז אתה תוקע אותה בתנור ומחזיק אצבעות, ומצפה לסיים עם משהו די קרוב לעוגה רגילה. במקום זאת, אתה חוזר כעבור שעה כדי למצוא סטייק מבושל לגמרי.

זה נשמע כמו בדיחה מעשית, אבל סוג זה של טרנספורמציה מזעזעת הוא מה שבאמת קרה למנה של תאי גזע של עכברים כאשר מדענים במכוני גלדסטון הסירו רק גן אחד - תאי גזע שנועדו להפוך לתאי לב דמו פתאום למבשרים לתאי מוח. התצפית המקרית של המדענים משפרת את מה שהם חשבו שהם יודעים על האופן שבו תאי גזע הופכים לתאים בוגרים ושומרים על זהותם כשהם מתבגרים.

"זה באמת מאתגר מושגים בסיסיים לגבי האופן שבו תאים נשארים במהלך לאחר שהם יוצאים לדרכם להפוך לתאי לב או מוח", אומר בנואה ברונו, דוקטורט, מנהל מכון גלדסטון למחלות לב וכלי דם ומחבר בכיר של המחקר החדש שפורסם ב- טֶבַע.

אין דרך חזרה

תאי גזע עובריים הם פלוריפוטנטיים - יש להם את היכולת להתמיין, או להפוך, לכל סוג של תא בגוף בוגר שנוצר במלואו. אבל נדרשים צעדים רבים כדי שתאי גזע יוצרים סוגי תאים בוגרים. בדרכם להפוך לתאי לב, למשל, תאי גזע עובריים מתמיינים לראשונה למזודרם, אחת משלוש רקמות פרימיטיביות שנמצאו בעוברים המוקדמים ביותר. בהמשך השביל, תאי המזודרם מסתעפים ליצירת עצמות, שרירים, כלי דם ותאי לב פועמים.

מקובל היטב שברגע שתא התחיל להתמיין באחד מהנתיבים הללו, הוא לא יכול להסתובב ולבחור בגורל אחר.

"בערך כל מדען שמדבר על גורל התא משתמש בתמונה של נוף וואדינגטון, שנראה הרבה כמו אתר סקי עם מדרונות סקי שונים היורדים לתוך עמקים תלולים ומופרדים", אומר ברונו, שהוא גם יו"ר ויליאם ה. יאנגר. במחקר קרדיווסקולרי בגלדסטון ופרופסור לרפואת ילדים באוניברסיטת סן פרנסיסקו (UCSF). "אם תא נמצא בעמק עמוק, אין דרך שהוא יקפוץ לעמק אחר לגמרי."

לפני עשור גילה החוקר הבכיר של גלדסטון Shinya Yamanaka, MD, PhD, כיצד לתכנת מחדש תאים בוגרים מובחנים לחלוטין לתאי גזע פלוריפוטנטיים המושרים. אמנם זה לא נתן לתאים את היכולת לקפוץ בין עמקים, אבל זה פעל כמו מעלית סקי חזרה לראש נוף הבידול.

מאז, חוקרים אחרים גילו שעם הרמזים הכימיים הנכונים, ניתן להמיר כמה תאים לסוגים קרובים באמצעות תהליך שנקרא "תכנות מחדש ישיר" - כמו קיצור דרך דרך היער בין מסלולי סקי שכנים. אבל באף אחד מהמקרים האלה לא יכלו תאים לקפוץ באופן ספונטני בין נתיבי התמיינות שונים באופן דרסטי. בפרט, תאי מזודרם לא יכלו להפוך למבשרים של סוגים כה רחוקים כמו תאי מוח או תאי מעי.

עם זאת, במחקר החדש, ברונאו ועמיתיו מראים שלהפתעתם, מבשרי תאי לב אכן יכולים להפוך ישירות למבשרי תאי מוח - אם חסר חלבון בשם ברהמה.

תצפית מפתיעה

החוקרים חקרו את תפקידו של החלבון ברהמה בהתמיינות של תאי לב, מכיוון שהם גילו ב-2019 שהוא פועל יחד עם מולקולות אחרות הקשורות להיווצרות לב.

בצלחת של תאי גזע עובריים של עכברים, הם השתמשו בגישות לעריכת גנום של CRISPR כדי לכבות את הגן Brm (זה שמייצר את החלבון Brahma). והם שמו לב שהתאים כבר לא מתמיינים למבשרי תאי הלב הרגילים.

"לאחר 10 ימים של התמיינות, תאים נורמליים פועמים בצורה קצבית; ברור שהם תאי לב", אומר Swetansu Hota, PhD, המחבר הראשון של המחקר ומדען צוות במעבדת ברונאו. "אבל בלי ברהמה, הייתה רק מסה של תאים אינרטיים. בלי מכות בכלל".

לאחר ניתוח נוסף, הצוות של ברונאו הבין שהסיבה לכך שהתאים לא פועמים היא כי הסרת ברהמה לא רק כיבה את הגנים הנדרשים לתאי הלב, אלא גם הפעילה גנים הדרושים בתאי המוח. תאי קדם הלב היו כעת תאים מקדימים במוח.

לאחר מכן עקבו החוקרים אחר כל שלב של התמיינות, וגילו באופן בלתי צפוי שהתאים הללו מעולם לא חזרו למצב פלוריפוטנטי. במקום זאת, התאים עשו קפיצה גדולה בהרבה בין נתיבים של תאי גזע מאשר אי פעם נצפה קודם לכן.

"מה שראינו הוא שתא בעמק אחד של נוף וואדינגטון, עם התנאים הנכונים, יכול לקפוץ לעמק אחר מבלי לקחת קודם מעלית חזרה לפסגה", אומר ברונו.

שיעורים למחלות

בעוד שסביבת התאים בצלחת מעבדה ובעובר שלם שונה בתכלית, תצפיות החוקרים טומנות בחובן לקחים על בריאות התאים ומחלות. מוטציות בגן Brm נקשרו עם מחלת לב מולדת ועם תסמונות הכרוכות בתפקוד המוח. הגן מעורב גם במספר סוגי סרטן.

"אם הסרת ברהמה יכולה להפוך תאי מזודרם (כמו מבשרי תאי לב) לתאי אקטודרם (כמו מבשרי תאי מוח) בצלחת, אז אולי מוטציות בגן Brm הן מה שנותן לחלק מהתאים הסרטניים את היכולת לשנות באופן מסיבי את התוכנית הגנטית שלהם." אומר ברונו.

הממצאים חשובים גם ברמת המחקר הבסיסית, הוא מוסיף, שכן הם יכולים לשפוך אור על האופן שבו תאים עשויים לשנות את אופיים במסגרות מחלות, כמו אי ספיקת לב, ולפיתוח טיפולים רגנרטיביים, על ידי השראת תאי לב חדשים, למשל.

"המחקר שלנו גם אומר לנו שנתיבי בידול הם הרבה יותר מורכבים ושבירים ממה שחשבנו", אומר ברונו. "ידע טוב יותר על נתיבי ההתמיינות יכול גם לעזור לנו להבין פגמים מולדים בלב - ומומים אחרים, הנובעים בחלקם באמצעות בידול לקוי."