בין אם מדובר בילדים המתמודדים עם מחלות אוטואימוניות נדירות או בחולי סרטן המחפשים טיפולים חיסוניים חדשים ומבטיחים, יותר אנשים לומדים על צורה קטלנית לעיתים קרובות של תגובת יתר של מערכת החיסון המכונה "סערת ציטוקינים".
גם קלינאים ומדענים שידעו על סערות ציטוקינים מזה זמן רב יודעים שגורמים רבים יכולים להיות מעורבים בהפעלתן, ורק טיפולים בודדים יכולים להאט אותן. כעת, צוות מ-Cincinnati Children's מדווח על הצלחה בשלבים מוקדמים באילף כמה סופות ציטוקינים על ידי שיבוש אותות הנובעים מתאי T מופעלים במערכות החיסון שלנו.
ממצאים מפורטים פורסמו ב-21 בינואר 2022 ב-Science Immunology. למחקר יש שלושה מחברים ראשיים: מרגרט מקדניאל, Aakanksha Jain, ו-Amanpreet Singh Chawla, PhD, כולם בעבר עם Cincinnati Children's. המחבר הבכיר המקביל היה Chandrashekhar Pasare, DVM, PhD, פרופסור, חטיבה לאימונוביולוגיה ומנהל שותף של המרכז לדלקת וסובלנות בסינסינטי ילדים.
"תגלית זו חשובה מכיוון שהראינו, בעכברים, שניתן למתן את המסלולים הדלקתיים המערכתיים המעורבים בסוג זה של סערת ציטוקינים מונעת תאי T", אומר פסארה. "תידרש עבודה נוספת כדי לאשר שהגישה בה השתמשנו בעכברים יכולה להיות בטוחה ויעילה גם לבני אדם. אבל עכשיו יש לנו יעד ברור לרדוף אחריו".
מהי סערת ציטוקינים?
ציטוקינים הם חלבונים זעירים המופרשים כמעט מכל סוג של תאים. עשרות ציטוקינים ידועים מבצעים מערך של פונקציות חיוניות ותקינות. במערכת החיסון, ציטוקינים עוזרים להנחות תאי T ותאי חיסון אחרים לתקוף ולנקות וירוסים וחיידקים פולשים וכן להילחם בסרטן.
אבל לפעמים, "סערת" ציטוקינים נובעת מכך שיש יותר מדי תאי T בקרב. התוצאה יכולה להיות דלקת עודפת שעלולה לגרום לנזק קיצוני ואפילו קטלני לרקמות בריאות.
המחקר החדש שופך אור על תהליך האיתות ברמה המולקולרית. הצוות מדווח כי קיימים לפחות שני מסלולים עצמאיים המעוררים דלקת בגוף. אמנם יש דרך ידועה ומבוססת של דלקת לתגובה לפולשים מבחוץ, אבל עבודה זו מתארת נתיב פחות מובן שמניע פעילות חיסונית "סטרילית" או שאינה קשורה לזיהום.
חדשות מלאות תקווה לטיפול בסרטן
שניים מהפיתוחים המרגשים ביותר בטיפול בסרטן בשנים האחרונות היו פיתוח של מעכבי נקודת ביקורת וטיפול בתאי T כימרי אנטיגן קולטן (CAR-T). צורות טיפול אלו עוזרות לתאי T לזהות ולהשמיד תאים סרטניים שהתחמקו בעבר מההגנה הטבעית של הגוף.
מספר תרופות המבוססות על טכנולוגיית CAR-T מאושרות לטיפול בפטנטים הנאבקים בלימפומה של תאי B גדולים מפוזרים (DLBCL), לימפומה פוליקולרית, לימפומה של תאי מעטפת, מיאלומה נפוצה ולוקמיה לימפובלסטית חריפה של תאי B (ALL). בינתיים. מספר מעכבי מחסום מסייעים לאנשים עם סרטן ריאות, סרטן שד ועוד כמה מחלות ממאירות אחרות. טיפולים אלו כוללים atezolizumab (Tecentriq), avelumab (Bavencio), cemiplimab (Libtayo), dostarlimab (Jemperli), durvalumab (Imfinzi), ipilimumab (Yervoy), nivolumab (Opdivo) ופמברוליזומאב (Keytruda).
עם זאת, עבור חלק מהמטופלים, טיפולים אלו יכולים לאפשר לנחילי תאי T סוררים לתקוף רקמות בריאות כמו גם את הסרטן. בסדרה של ניסויים בעכברים ומעבדה, צוות המחקר ב-Cincinnati Children's מדווח על מעקב אחר מקור הדלקת הנובע מהתנהגות שגויה זו של תאי T ומדגים דרך למנוע זאת.
"זיהינו צומת איתות קריטי המשמש תאי זיכרון T-אפקטור (TEM) כדי לגייס תוכנית פרו-דלקתית רחבה במערכת החיסון המולדת", אומר פסארה. "מצאנו שרעילות ציטוקינים ופתולוגיה אוטואימונית ניתנות להצלה מוחלטת במספר מודלים של דלקת מונעת תאי T על ידי שיבוש האותות הללו באמצעות עריכת גנים או באמצעות תרכובות מולקולות קטנות."
ללא טיפול, 100 אחוז מהעכברים שנגרמו לחוות סערת ציטוקינים כמו אלו שהופעלו על ידי טיפול ב-CAR-T מתו תוך חמישה ימים. אבל 80 אחוז מהעכברים שטופלו בנוגדנים לחסימת אותות הנובעים מתאי T פעילים שרדו לפחות שבעה ימים.
גילוי לא חל על COVID-19
אנשים רבים עם זיהומים חמורים מנגיף SARS-CoV-2 סבלו גם מסערות ציטוקינים. עם זאת, ישנם הבדלים מכריעים בין דלקת מערכתית המופעלת על ידי זיהום ויראלי לבין צורה "סטרילית" זו של דלקת בורחת הנגרמת על ידי תאי T מופעלים.
"זיהינו מקבץ של גנים המושרים באופן ייחודי על ידי תאי TEM שאינם מעורבים בתגובת זיהום נגיפי או חיידקי", אומר Pasare. "זה מסמל התפתחות שונה של שני המנגנונים הללו של הפעלה מולדת."
השלבים הבא
בתיאוריה, ניתן לתת טיפול נוגדנים דומה לזה ששימש במחקרי עכברים לחולי סרטן לפני שהם מקבלים טיפול ב-CAR-T. אבל יש צורך במחקר נוסף כדי לקבוע אם גישה כזו בטוחה מספיק כדי לבדוק בניסויים קליניים בבני אדם.
בנוסף להנגשת צורה מבטיחה של טיפול בסרטן ליותר אנשים, שליטה במסלול הדלקת הסטרילי הזה עשויה להועיל לילדים שנולדו עם אחת משלוש מחלות אוטואימוניות נדירות מאוד, כולל תסמונת IPEX, הנגרמת על ידי מוטציה בגן FOXP3; מחלת CHAI, הנובעת מתקלות בגן CTLA-4; ומחלת LATIAE, הנגרמת על ידי מוטציות בגן LRBA.
מה לקחת מהמאמר הזה:
- In a series of mouse and laboratory experiments, the research team at Cincinnati Children’s reports tracking down the source of inflammation resulting from this T cell misbehavior and demonstrates a way to prevent it.
- “We have identified a critical signaling node used by effector memory T cells (TEM) to mobilize a broad proinflammatory program in the innate immune system,”.
- “This discovery is important because we have shown, in mice, that the systemic inflammatory pathways involved in this type of T cell-driven cytokine storm can be mitigated,”.
