מידע חדש על האופן שבו דיבור הצלבה בין תאי הלבלב עשוי לגרום לסוג נדיר של סוכרת

בלבלב, תאי בטא המייצרים אינסולין מתקבצים עם תאים אנדוקריניים אחרים המייצרים הורמונים ומוקפים בתאים אקסוקריניים של הלבלב המפרישים אנזימי עיכול. חוקרי מרכז הסוכרת של ג'וסלין הראו כעת כיצד צורה אחת של המחלה התורשתית הנדירה הידועה בשם סוכרת צעירה בשלה (MODY) מונעת על ידי אנזימי עיכול שעברו מוטציה הנוצרים בתאים אקסוקריניים של הלבלב, שנספגים לאחר מכן על ידי תאי בטא שכנים מפרישי אינסולין.

ממצא זה עשוי לסייע בהבנת מחלות אחרות של הלבלב, כולל סוכרת מסוג 1 או סוג 2, שבהן דיבור מולקולרי חריג בין שתי קבוצות התאים הללו עשוי למלא תפקיד מזיק, אמר החוקר הבכיר של ג'וסלין, רוהיט נ. קולקרני, MD, PhD, ראש מדור משותף של האיים של ג'וסלין וביולוגיה רגנרטיבית ופרופסור לרפואה בבית הספר לרפואה של הרווארד.

רוב הגרסאות של MODY נגרמות על ידי מוטציה בודדת בגנים המבטאים חלבונים בתאי הבטא. אבל בצורה אחת של MODY הנקראת MODY8, ידוע שגן שעבר מוטציה בתאים אקסוקריניים סמוכים להפעלת התהליך המזיק הזה, אמר Kulkarni, מחבר מקביל במאמר של Nature Metabolism המציג את העבודה. מדענים במעבדתו גילו כי ב-MODY8, אנזימי עיכול שנוצרו על ידי גן מוטציה זה מתקבצים בתאי הבטא ופוגעים בבריאותם ובתפקודם של שחרור האינסולין.

"בעוד שהלבלב האנדוקריני והאקסוקריני יוצרים שני חלקים נפרדים עם תפקודים שונים, הקשר האנטומי ההדוק ביניהם מעצב את גורלם", אמר סווים קהרמן, PhD, חוקר פוסט-דוקטורט במעבדת Kulkarni והמחבר הראשי של המאמר. "המצב הפתולוגי המתפתח בחלק אחד פוגע בחלק השני."

"למרות ש-MODY8 היא מחלה נדירה מאוד, היא עשויה לשפוך אור על מנגנונים כלליים המעורבים בהתפתחות סוכרת", אמר אנדרס מולבן, PhD, מחבר תורם ופרופסור באוניברסיטת ברגן בנורווגיה. "הממצאים שלנו מדגימים כיצד תהליך מחלה שמתחיל בלבלב האקסוקריני עשוי בסופו של דבר להשפיע על תאי הבטא המייצרים אינסולין. אנו חושבים שהצלבה אקסוקרינית-אנדוקרינית שלילית כזו יכולה להיות רלוונטית במיוחד להבנת מקרים מסוימים של סוכרת מסוג 1."

Kulkarni הסביר כי הגן שעבר מוטציה CEL (carboxyl ester lipase) ב-MODY8 נחשב גם הוא לגן סיכון לסוכרת מסוג 1. זה מעלה את השאלה אם מקרים מסוימים של סוכרת מסוג 1 כוללים גם חלבונים מוטנטיים מצטברים אלה בתאי בטא, אמר.

המחקר החל בשינוי קו תאים אקסוקריני (אצינר) אנושי כדי לבטא את החלבון המוטנטי CEL. כאשר תאי בטא נשטפו בתמיסה מתאי אקסוקריניים שעברו מוטציה או תאי בטא רגילים, תאי הבטא ספגו גם את החלבונים שעברו מוטציה וגם את החלבונים הנורמליים, והביאו מספרים גבוהים יותר של החלבונים שעברו מוטציה. החלבונים הנורמליים הופרדו על ידי תהליכים סדירים בתאי הבטא ונעלמו במשך מספר שעות, אך החלבונים המוטנטים לא, אלא יצרו אגרגטים חלבונים.

אז איך השפיעו האגרגטים הללו על תפקודם ובריאותם של תאי הבטא? בסדרה של ניסויים, קהרמן ועמיתיה הוכיחו שהתאים לא מפרישים אינסולין לפי דרישה, מתרבים לאט יותר ופגיעים יותר למוות.

היא אישרה את הממצאים הללו משורות תאים עם ניסויים בתאים מתורמים אנושיים. לאחר מכן, היא השתילה תאים אקסוקריניים אנושיים (שוב ביטאו את המוטציה או את אנזים העיכול הרגיל) יחד עם תאי בטא אנושיים למודל עכבר שנועד לקבל תאים אנושיים. "אפילו בתרחיש זה, היא יכולה להראות שהחלבון שעבר מוטציה שוב נקלט יותר על ידי תא הבטא בהשוואה לחלבון הרגיל, והוא יוצר אגרגטים בלתי מסיסים", אמר קולקרני.

בנוסף, בבדיקת לבלב מאנשים עם MODY8 שמתו מסיבות אחרות, החוקרים ראו שתאי הבטא מכילים את החלבון שעבר מוטציה. "בתורמים בריאים, לא מצאנו אפילו את החלבון הרגיל בתא הבטא", אמר.

"סיפור MODY8 זה התחיל במקור בתצפית קלינית של חולי סוכרת עם בעיות עיכול, מה שהוביל למציאת מכנה גנטי משותף", אמר הלגה ריידר, MD, מחבר משותף ופרופסור באוניברסיטת ברגן. "במחקר הנוכחי, אנו סוגרים מעגל על ​​ידי קישור מכניסטי של הממצאים הקליניים הללו. בניגוד לציפיות שלנו, אנזים עיכול המיועד בדרך כלל למעיים הוטעה לחדור לאי הלבלב במצב חולה, ובסופו של דבר פגע בהפרשת האינסולין".

כיום, אנשים עם MODY8 מטופלים באינסולין או בתרופות לסוכרת דרך הפה. קולקרני ועמיתיו יחפשו דרכים לעצב טיפולים מותאמים ומותאמים יותר. "לדוגמה, האם נוכל להמיס את אגרגטיות החלבון הללו, או להגביל את הצטברותן בתא הבטא?" הוא אמר. "אנחנו יכולים לקחת רמזים ממה שנלמד במחלות אחרות כמו מחלת אלצהיימר ומחלת פרקינסון שיש להן מנגנון צבירה דומה בתאים."

הדפסה, PDF & דוא"ל

חדשות קשורות