במחקר שפורסם בכתב העת iScience, הצוות מדגים שפעילות אפילפטית עדינה מעודדת דלקת מוחית חריגה במודלים של עכברים המדמים היבטים מרכזיים של מחלת האלצהיימר. המדענים מראים שמספר רב של שחקנים ידועים במחלת האלצהיימר משתלבים בקשר המסקרן הזה בין מערכת העצבים למערכת החיסון, כולל החלבון טאו, שלעתים קרובות מתקפל לא נכון ומצטבר במוחות חולים, ו-TREM2, גורם סיכון גנטי למחלה.
"הממצאים שלנו מצביעים על דרכים למנוע ולהפוך מומים הקשורים לאלצהיימר הן ברשתות המוח והן בתפקודים של מערכת החיסון", אומר לנארט מוקה, MD, מנהל מכון גלדסטון למחלות נוירולוגיות ומחבר בכיר של המחקר החדש. "התערבויות אלו יכולות להפחית את תסמיני המחלה ואף עשויות לסייע בשינוי מהלך המחלה."
חיבור בין פעילות אפילפטית ודלקת מוחית
מדענים יודעים מזה זמן מה שמחלת אלצהיימר קשורה לדלקת כרונית במוח. נראה שהגורם לדלקת זו הוא הצטברות של חלבוני עמילואיד בצורה של "פלאקים", סימן היכר נוירופתולוגי של המחלה.
במחקר החדש, החוקרים זיהו פעילות אפילפטית לא עוויתית כמניע קריטי נוסף לדלקת מוחית כרונית במודל עכבר הקשור לאלצהיימר. סוג עדין זה של פעילות אפילפטית מתרחש גם אצל חלק ניכר מהאנשים עם מחלת אלצהיימר ויכול להיות מנבא לירידה קוגניטיבית מהירה יותר בחולים.
"אחת הדרכים שבהן פעילות אפילפטית תת-קלינית זו עשויה להאיץ ירידה קוגניטיבית היא על ידי קידום דלקת מוחית", אומרת מלאני דאס, PhD, מדענית בקבוצתו של Mucke והמחברת הראשית של המאמר. "היינו נרגשים לגלות שתי התערבויות טיפוליות שדיכאו גם פעילות אפילפטית וגם דלקת מוחית".
במודל העכבר, המדענים מנעו את שתי החריגות על ידי שימוש בהנדסה גנטית כדי לחסל את החלבון טאו, אשר מעודד ריגוש יתר נוירוני (ירי של יותר מדי נוירונים בו-זמנית). הם גם הצליחו להפוך שינויים ברשת העצבית ובתאי החיסון, לפחות חלקית, על ידי טיפול בעכברים בתרופה האנטי-אפילפטית levetiracetam.
ניסוי קליני אחרון של levetiracetam שעלה מעבודתו הקודמת של Mucke חשף יתרונות קוגניטיביים בחולים עם מחלת אלצהיימר ופעילות אפילפטית תת-קלינית, ותרופות להורדת טאו נמצאים בפיתוח, גם הם מבוססים על מחקר במעבדה של Mucke. המחקר החדש מאשר עד כמה טיפולים אלה יכולים להיות מבטיחים עבור אנשים בשלבים המוקדמים של מחלת האלצהיימר.
תפקוד חדשני של גן משפיע על סיכון לאלצהיימר
הדלקת אינה זהה; זה יכול לגרום למחלות, כפי שקורה במצבים כמו דלקת מפרקים שגרונית, או שזה יכול לעזור לגוף להחלים, למשל, לאחר חתך.
"חשוב להבדיל אם מחלת אלצהיימר גורמת ליותר מדי דלקת רעה, כישלון של דלקת טובה, או שניהם", אומר Mucke, שהוא גם פרופסור מובהק למדעי המוח של ג'וזף ב' מרטין ופרופסור לנוירולוגיה באוניברסיטת סן פרנסיסקו. "הסתכלות על ההפעלה של תאים דלקתיים במוח לא אומרת לך מיד אם ההפעלה טובה או רעה, אז החלטנו לחקור יותר."
Mucke ועמיתיו גילו שכאשר הפחיתו את הפעילות האפילפטית במוח העכבר, אחד הגורמים הדלקתיים שהושפעו ביותר היה TREM2, המיוצר על ידי מיקרוגליה, תאי החיסון השוכנים במוח. לאנשים עם גרסאות גנטיות של TREM2 יש סיכוי גבוה פי שניים עד ארבעה לפתח מחלת אלצהיימר מאשר אנשים עם TREM2 רגיל, אבל מדענים עדיין מנסים לפענח את התפקידים המדויקים שמולקולה זו ממלאת בבריאות ובמחלות.
המדענים הראו לראשונה ש-TREM2 גדל במוחם של עכברים עם פלאק עמילואיד, אך ירד לאחר דיכוי הפעילות האפילפטית שלהם. כדי לברר מדוע, הם בדקו האם TREM2 משפיע על הרגישות של עכברים למינונים נמוכים של תרופה שעלולה לגרום לפעילות אפילפטית. עכברים עם רמות מופחתות של TREM2 הראו יותר פעילות אפילפטית בתגובה לתרופה זו מאשר עכברים עם רמות TREM2 תקינות, מה שמצביע על כך ש-TREM2 עוזר למיקרוגליה לדכא פעילויות נוירונאליות חריגות.
"תפקיד זה של TREM2 היה די בלתי צפוי ומצביע על כך שרמות מוגברות של TREM2 במוח עשויות לשרת מטרה מועילה", אומר דאס. "TREM2 נחקר בעיקר ביחס לסימני היכר פתולוגיים של מחלת אלצהיימר כמו פלאקים וסבכים. כאן גילינו שלמולקולה הזו יש גם תפקיד בוויסות תפקודי הרשת העצבית".
"נראה שהווריאציות הגנטיות של TREM2 שמגבירות את הסיכון למחלת אלצהיימר פוגעות בתפקוד שלה", מוסיף Mucke. "אם TREM2 אינו פועל כראוי, יכול להיות שיהיה קשה יותר לתאי החיסון לדכא ריגוש יתר נוירוני, אשר בתורו עשוי לתרום להתפתחות מחלת האלצהיימר ולהאיץ ירידה קוגניטיבית."
מספר חברות תרופות מפתחות נוגדנים ותרכובות אחרות כדי לשפר את התפקוד של TREM2, בעיקר כדי לשפר את הסרת הפלאק עמילואיד. לדברי Mucke, טיפולים כאלה עשויים לסייע בדיכוי פעילות רשת חריגה במחלת אלצהיימר ובמצבים נלווים.
מה לקחת מהמאמר הזה:
- The scientists show that multiple known players in Alzheimer’s disease fit into this intriguing link between the nervous system and the immune system, including the protein tau, often misfolded and aggregated in diseased brains, and TREM2, a genetic risk factor for the disease.
- This subtle type of epileptic activity also occurs in a substantial proportion of people with Alzheimer’s disease and can be a predictor of faster cognitive decline in the patients.
- “Looking at the activation of inflammatory cells in the brain doesn’t immediately tell you whether the activation is good or bad, so we decided to investigate further.
